본명은 윌리엄 시드니 포터(William Sydney Porter). 1862년 미국 노스캐롤라이나 주에서 태어났다. 불안정한 가정 환경 탓에 일찍부터 고모의 보살핌 아래 자라면서 문학과 예술에 대한 감식안을 키워 나갔다. 십 대 때부터 제도사, 기자, 약사 등의 직업을 전전하면서 그림을 그리거나 틈틈이 글을 쓰다 1894년 유머 잡지 《구르는 돌》을 창간했지만 이듬해 폐간했다. 지인의 소개로 은행에 취직해 일하다가 횡령 혐의로 고소당했으나 재판을 피해 뉴올리언스, 온두라스 등으로 도피 생활을 했다.
1897년 《매클루어》에 첫 작품 「용암 협곡의 기적」을 발표한 후 1898년 자수해 재판을 받고 오 년 형을 선고받았다. 교도소 복역 중 ‘오 헨리’라는 필명으로 단편 소설을 발표하면서 전업 작가의 길로 들어섰다. 모범수로 뽑혀 삼 년 삼 개월 만에 조기 출소한 후 《뉴욕 선데이 월드》에 113편 단편을 발표하면서 전국적인 명성을 얻었다.
1904년 첫 단편집 『양배추와 왕들』 발표 이후 120편에 달하는 작품을 발표하며 반전과 감동을 선사하는 단편의 귀재로 인정받았다. 1906년 두 번째 단편집 『400만』이후 1907년에 『서부의 심장』, 『잘 손질된 등불』, 1908년에 『도시의 목소리』, 『점잖은 사기꾼』, 1909년에 『운명의 갈림길』, 『선택』을 연이어 출간했다. 폭음으로 건강이 악화되던 중 1910년 호텔 방에서 쓰러져 병원으로 이송되었고, 이틀 뒤인 6월 5일 숨을 거두었다. 사후에 『철저하게 사업적인』(1910), 『회전목마』(1910), 『뒤죽박죽』(1911), 『구르는 돌』(1912), 『떠돌이들』(1917) 등이 출간되었다.